达尔文理论声称,由基因突变带来的变化是盲目的,演化过程中不存在定向的进步,也不存在改良的系统性内在机制。然而,在数十亿年的生命演化历程中,眼睛、大脑、光合作用这些复杂而有序的器官或机制,难道仅仅是通过随机变异和自然选择产生的吗?理论物理学家、宇宙学家、天体生物学家保罗·戴维斯在《信息、生命与物理学》一书中,重新审视了拉马克演化论,认为达尔文学说的修正和延伸——“达尔文学说2.0”,开启了一个关注生物信息力量的全新视角,并引领了演化论的重大修正。本文节选自《信息、生命与物理学》一书第四章。
“自然界充斥着红牙利爪。”阿尔弗雷德·丁尼生在达尔文时代初期写下了这些引发联想的文字。可以理解,那个年代的科学家和诗人习惯于强调自然选择的野蛮残暴,并把它看作生物体适应性方面的军备竞赛。为了生存,鲨鱼长出了刀锋般尖利的牙齿,乌龟长出了坚硬的防御性外壳。人们很容易理解,在无情的生存斗争中,为何演化会选择更大的翅膀、更长的腿、更敏锐的视力,等等。但身体这种生命的“硬件”只讲了故事的一半,与身体同样重要(事实上更重要)的是不断变化的信息模式和指挥控制系统,它们构成了生命的“软件”。演化既发生在生物“硬件”上,也发生在生物“软件”上,但我们不容易注意到后者,因为信息是看不见的。我们也没注意到微小的麦克斯韦妖正在分流和处理这些信息,而它们近似热力学的完美状态,正是几十亿年来演化修正的结果。
在这里,我们可以用计算机产业做类比。30年前,个人计算机既笨重又难以携带。后来,鼠标、彩色屏幕和小型电池等技术创新让计算机变得更高效、更便携,其销量因此飙升。于是,在资本家眼中,自然选择引发了计算机数量的快速增长。然而,在硬件创新的同时,计算机软件方面的创新给人留下的印象更深刻。比如,Photoshop(一种图像处理软件)或 PowerPoint(微软公司的演示文稿软件)的早期版本与现在的可用版本相比,完全不值一提。最重要的是,现在的计算机已经大幅提升运算速度,成本则大幅下降。而且,软件的改进为IT产业的迅速发展做出了不亚于硬件的贡献。
在达尔文理论发表的一个世纪之后,关于生命的信息叙事才被纳入演化叙事的范畴。如今,生物信息学领域已经是一个庞大且不断拓展的产业,积累了惊人的数据量,并取得了丰硕的研究成果。在科学家的跨国合作下,2003年第一份完整的人类基因组序列发布了,它被誉为普通生物学尤其是医学领域中改变游戏规则的事物。尽管这一里程碑性质的成就不容轻视,但人们很快就意识到,只知道完整的基因组序列细节还不足以“解释生命”。
当达尔文的演化论与20世纪中期的遗传学及分子生物学结合在一起,形成所谓的现代综合论时,生命的故事似乎变得简单了,实则具有迷惑性。DNA是一种物理对象,在复制过程中必定会产生随机性错误,这为遗传变异提供了机制,自然选择也会借机发挥作用。将所有基因和基因编码的蛋白质功能罗列出来,并不算大功告成,我们还需要了解更多的细节。
大约20年前,这种过分简单化的演化论观点开始消亡。生命从一份罗列出各类蛋白质的清单到一幅功能性三维解剖结构图,走过了一条漫漫长路。如果没有“装配指令”,基因组计划提供的蛋白质“元件表”就毫无用处。即便在今天,由于不具备未卜先知的能力,也没有人能依据基因组序列预测出真实的生物会是什么样子,更不用说基因组序列中的随机变化会如何改变表型了。
只有当基因得到表达(开启)时,它们才会产生影响;也正是在基因控制和管理领域,生物信息学的故事真正地展开了。这一新兴学科被称为表观遗传学,它比孤立的遗传学更丰富也更微妙。越来越多的表观遗传因子被发现,它们驱动着生物信息模式和信息流的构建。如今,达尔文学说的修正和延伸已经开始,我把它称为“达尔文学说2.0”,它开启了一个关注生物信息力量的全新视角,并引领了演化论的重大修正。
“它来自太空!双头扁虫让科学家震惊不已!”2017年6月,英国的一家网络刊物如此宣称。这篇文章的主题是出现在国际空间站的怪物,它们不可避免地令科学家感到困惑。这种怪物并未入侵空间站,只是作为科学实验的一部分出现。科学家想知道,如果在将扁虫这种低等生物送入空间站之前切掉它们的脑袋和尾巴,它们能否在空间站里继续存活下去。结果表明它们在那里生活得很好,每15只被切掉脑袋的扁虫中就有一只会长出两个脑袋。
太空扁虫只是呈爆发式发展的表观遗传学领域的一个戏剧性的例子。我们来粗略地定义一下表观遗传学,它研究的是决定生物形态并且超越基因范畴的所有因素(参见迷箱9)。这些双头扁虫的基因与它们的同代表亲相同,但它们看上去像另一个物种。事实上,双头扁虫会繁殖出更多的双头后代,难怪科学家对此迷惑不解。领导这项研究的首席科学家是塔夫茨大学的迈克尔·莱文,他恰巧也是我在亚利桑那州立大学的研究团队的合作伙伴。
为了弄清楚太空扁虫问题,我们先回想一下上一章讲述的胚胎发育过程(形态发生),它为我们提供了关于信息如何控制和塑造生物形态的直观例子,尽管其中有很多真实的运行机制至今仍是未解之谜。我解释了用于构建和操控生命的信息在很大程度上取决于系统开启或关闭基因的能力,以及系统在遗传指令被转录之后修饰蛋白质的能力。不过,对于通过化学途径(涉及甲基、组蛋白尾和微RNA等分子,参见迷箱9)进行的信息流调节,以及这种基因开关库与大量变化的化学模式的耦合,我们仍然所知甚少。于是,表观遗传学开启了充满组合和可能性的浩瀚宇宙。我在前文中提过,被称为形态发生素的特殊分子的扩散,在逐渐明朗的控制生物发育的动力机制方面起着重要作用。过去几年我们了解到,另一种物理机制在形态发生过程中可能起到了更重要的作用,这种被称为电转导的机制处理的是由电场效应引起的生物形态变化问题。
在科幻小说《弗兰肯斯坦》中,电的确是一种生命力,但现实情况与该小说的作者玛丽·雪莱的想象不同。大多数细胞都带有少量电荷,它们会将细胞内带正电荷的离子(主要是质子和钠离子)泵出,使它们穿过细胞膜来到细胞外,从而在细胞内创造出净负电荷。细胞膜内外的典型电位差为40~80毫伏。尽管这个电位差看似不高,但细胞膜太薄了,以至于这么小的电压梯度就能产生一个巨大的局域电场——比雷暴期间邻近地球表面的局域电场更强,而且我们有可能对它进行测量。通过使用压敏荧光染料,研究人员可以绘制出电场图样。
在塔夫茨大学所做的一系列精彩的实验中,迈克尔·莱文(领导太空扁虫研究的科学家)已经证明,在生物体的发育过程中,电模式在生物体最终形态的形成方面发挥着重要作用。身体大面积区域的电压变化,发挥着“预置模式”的作用。这是一种不可见的几何支架,能够驱动下游的基因表达,从而影响发育路径。通过操控选定的细胞之间的电位差,莱文可以干扰发育过程,并创造出各种怪物,比如,拥有多余的腿和眼睛的青蛙,在尾巴的位置长出了头的扁虫,等等。
科学家用爪蟾属的蝌蚪做了一系列实验。就正常的爪蟾胚胎而言,在其头部和躯干的中央区域有一些细胞开始产生黑色素之后,它们就会发育出一种特有的色素沉着模式。莱文给蝌蚪们注射了依维菌素,这是一种常用的抗寄生虫药,可以通过改变细胞及其环境之间的离子流,让细胞去极化。改变“教员细胞”的电性质会产生巨大的影响,导致色素细胞失控,并像癌细胞一样扩散到胚胎的远端区域。一只完全正常的蝌蚪可能仅仅因为电干扰就长出转移性黑色素瘤,而不需要任何致癌物或突变。肿瘤可能仅由表观遗传触发,这一事实与流行观点相冲突,后者认为癌症是遗传损伤的结果。我将在后文中探讨这一问题。
所有这些已经足够不同寻常了,但还有一件更令人惊奇的事。塔夫茨大学的达尼·亚当斯设计了另一个实验,把一台显微镜与一部延时照相机组装在一起,录制下爪蟾胚胎发育过程中电模式变化的视频。结果令人叹为观止。视频的开头是一列增强的极化波,散布于整个胚胎,并持续了大约15分钟。然后,超极化和去极化的各种斑块或斑点开始出现,并随着胚胎的结构重组而被包裹住。超极化的区域勾勒出未来的嘴、鼻子、耳朵、眼睛和咽。通过改变这些区域的电模式,并追踪接下来的基因表达和外观模式的变化,研究人员得出的结论是,电模式预示了随后在发育过程中将会出现的结构,在爪蟾将会形成什么样的外观方面表现得尤其明显。电预置模式似乎可以指导形态发生过程,以某种方式存储关于最终的三维形态的信息,并与胚胎的远端区域建立联系,进而决定其生长尺度和形貌。
胚胎发育是生物形态发生的一个极端例子,另一个例子是再生。如果有些动物出于某种原因而失去了身体的某些部位,这些部位是可以重新长出来的,比如尾巴乃至四肢。当然,这里也有关于电的故事。莱文选择的实验动物是一种被称为真涡虫的扁虫(与太空扁虫属于同一物种)。这些微型动物的一端长着一个头,上面有眼睛和脑;另一端长着一条尾巴。真涡虫是教师们偏爱的实验动物,因为即便被切成两半,它们也不会死;情况恰恰相反。对此,莱文写道:
后半部分的伤口处长出了一个新头,而前半部分的伤口处则长出了一条尾巴。这两种完全不同的结构都是由细胞形成的,它们在扁虫被切断之前一直共享着局部环境中的各个方面的信息。于是,我们尚知之甚少的远程信号能让伤口处的细胞知道它们身处什么位置,伤口朝着哪个方向,以及片段中的哪些其他结构仍然存在,不需要被替换。
莱文发现,在整个被切下的片段中存在着独特的电模式,就像伤口周围通常存在的电模式一样。莱文使用的庚醇和辛醇两种药物听起来好像火箭燃料,但它们的实际作用是干扰细胞彼此间用电沟通的能力,从而对控制伤口周围的组织决定其身份的生物电路的活性做出调整。通过这种方式,他能使真涡虫头被切掉的地方长出另一个头,而不是长出尾巴,由此创造出双头无尾的线)。类似地,他也可以培育出双尾无头的真涡虫(他甚至能培育出有4个头或4条尾巴的真涡虫)。如果实验人员切掉双头真涡虫的那个多余的头,最令人惊讶的情况就会发生。你可能会认为真涡虫不会再长出两个头了,但结果是,如果真涡虫再次被砍成两段,就会产生两条新的双头真涡虫!这是表观遗传发挥作用的一个极端例子(参见迷箱10)。关键在于,所有这些怪物虫子都有相同的DNA 序列,但其表型截然不同。火星人肯定会基于它们的形态,把它们看作完全不同的物种。然而,从某种意义上讲,生物体的物理性质(在这个例子中就是电子电路的稳态)把改变了的形态信息从一代传递至下一代。
这带来了两个重要问题:形态信息存储在这些生物的什么地方,又是如何进行代际传递的?显然,形态信息不在基因之中,因为双头和单头真涡虫的基因是相同的。仅靠DNA并不能直接编码形态(解剖学意义上的布局),也不能编码遭到破坏时用于修复形态的规则。组织如何知道要持续重建某个部位,比如真涡虫的头,以及在该部位的重建工作完成后停下来呢?标准还原论的解释是,生物的再生能力应归功于一组可遗传的基因指令,类似于“如果你被切成了两段并失去了本来的尾巴,那就长出一条新尾巴”。但考虑到双头真涡虫与正常的真涡虫拥有相同的基因,刚被切成两段的双头真涡虫如何告诉它的残躯“再长出一个头”,而不是按照常规的做法“再长出一条尾巴”呢?究竟是什么样的表观遗传器在被短暂的生物电修复改变后,仍能保留在一代又一代的“怪物”中,甚至在莱文移除“火箭燃料”后仍然如此?
图12 塔夫茨大学的迈克尔·莱文运用电极化操作创造出的双头真涡虫。在被切断之后,它会变成两条双头真涡虫,后者就好像另一个物种,尽管双头真涡虫与单头真涡虫有相同的DNA丨图片来源:塔夫茨大学艾伦发现中心,莱文实验室,·杜兰特。
这里最大的问题不是弄清楚哪些蛋白质位于哪些地方,而是厘清作为一个整体的生物系统如何在比单个细胞大得多的尺度上,处理关于大小、形状和拓扑结构的信息。我们需要以一种自上而下的视角,聚焦于信息流和大而复杂的结构之形态的编码机制。然而,到目前为止,这种机制或者说传递构建和修复指令的信号的性质,仍是未解之谜。解决方法之一是,想象有某种散布于生物体内的“信息场”,在莱文及其同事向其施加干扰后,仍能以某种方式为即将再生的“怪物”预置大尺度性质的细节,包括三维形态。目前对这种信息场的工作机制的解释都还只是猜测。莱文认为,有一种预先存在的“目标形态”,它指导着各种形态调节信号;化学、电和机械过程则结合起来,以步调一致的方式存储、解释和执行这种目标形态。
目标形态是一种稳定的模式,系统在受到干扰之后,将发育或再生为该模式。尽管我们还不清楚它的运作机制,但每当重建出恰当大小的结构,再生过程就会停止,这表明局部的生长与主体的大小及比例是协调的。
理解生物学领域中复杂形态的形成过程有着巨大的医学应用价值,从出生缺陷到癌症。如果这些形态至少在一定程度上受到电模式的调节,或者的确受到任何我们能够学会重写(目的是让细胞按照“规范”来构建)的编码过程的影响,就存在着修正和控制病理的可能。再生医学的圣杯就是整个器官再生的能力。事实上,人类的肝脏在接受外科切除术后仍能再生为正常大小的肝脏。还是那个问题:新生肝脏是如何知道正常肝脏的大小和形状的呢?如果类似的再生可延伸至神经、颅面组织乃至四肢,那么再生医学的应用价值将大得惊人。但要实现这些目标,我们必须更好地理解生物系统,把它视为有凝聚力的计算实体,能存储和处理关于其形态及环境的信息。最重要的是,我们需要探索信息模式(电、化学和遗传模式)是如何相互作用和转化为特定表型的。
电转导只是物理作用力影响基因表达的一个例子。作用于细胞整体的机械压力或剪切应力,有时会使细胞的物理性质或行为发生变化。一个众所周知的例子是“接触抑制”。如果培养皿中的细胞受到良好的对待,并能获得营养素,它们就会愉快地进行。但如果细胞“患有幽闭恐惧症”,比如,集落增殖到塞满培养皿边缘,过于拥挤时细胞就会停止。癌细胞会关闭接触抑制机制。当癌细胞离开原发性肿瘤并扩散至全身时,癌细胞在形态和刚度方面也会经历剧变。另一个例子是,当一个干细胞被放置在坚硬的表面上时,它表达的基因会与在软组织中时表达的基因不同,从而影响它分化出的细胞类型,这对胚胎发生来说显然是一个非常重要的现象。在癌症研究领域,有一个流行的警句:“细胞接触到什么决定了细胞能做什么。”这类现象背后的机制被称为机械力转导,它是指一个外部的机械信号(一种总的物理作用力)会被转导为基因表达的改变,以此作为对信号的响应。
在零引力条件下,双头太空扁虫提供了一个关于机械力转导的引人注目的示例。另一个太空奇迹来自我的同事谢里尔·尼克森做的实验。她与NASA合作研究当微生物进入地球轨道时的基因表达改变。就连低等生物沙门菌也能以某种方式感觉到它正在太空中飘浮,并相应地改变其基因表达。这一发现对航天员的健康产生了显著的影响,因为在地球上受到控制的恶心虫子可能会在太空中导致航天员生病。与此相关的事实是,人类体内通常携带着大约一万亿个微生物,其中有很多都在肠道中,它们被称为微生物组,对人类健康发挥着重要作用。如果微生物组因长期处于零引力或低引力状态而引发基因表达改变,就可能会成为航天员进行长期空间飞行的严重障碍。
让我再介绍两个更有趣的发现。众所周知,蝾螈有再生四肢的能力。事实证明,如果它的一条腿上有癌症病灶,在患癌部分被切除后,新长出来的腿就是健康的。显然,在残肢中以某种方式被编码的肢体形态信息,可被重编程后用于健康肢体的再生。这与传统观点相反,传统观点认为快速的细胞增殖——肢体再生的特征——是一种致癌风险(癌症有时也被形容为“永远无法愈合的伤口”)。事实上,很多研究已经显示,胚胎有能力驯服来势汹汹的癌细胞。另一个怪现象与鹿角有关,它们每年都会掉落和再生。对有些种类的鹿来说,如果你在它们的角上切一个凹口,下一年再生的鹿角会在凹口位置长出一个异位分支(分叉)。我们很想知道,“凹口信息”存储在鹿身体的哪个地方?显然不在鹿角中,因为它们掉落了。是在头部吗?鹿头怎么知道在距它半米远的鹿角上有一个凹口呢?头皮中的细胞又是如何存储鹿角分叉的结构图的,以至于可以注意到凹口的确切位置?太奇怪了!在生命的神奇迷箱中,表观遗传是最令人困惑的谜题之一。
在《物种起源》出版前的几十年里,有一位法国生物学家提出了一种与达尔文完全不同的演化论,他就是让–巴蒂斯特·拉马克。拉马克演化论的核心思想是,生物体在有生之年获得的性状可以遗传给其后代。因此,如果一只动物为了生存而以这种或那种方式做出努力(尝试跑得更快,够得更高,等等),它的后代就会通过遗传拥有改良的性状(跑得更快,个子更高,等等)。如果这种理论是正确的,那么它将为生物体朝着更好的方向快速且有目的地改变提供一种机制。我的母亲常说,她做家务时要是有两双手就好了。想象一下,如果事情真如她所愿,她的孩子生下来就会有4只手!与拉马克演化论相反,达尔文的理论声称,由基因突变带来的变化是盲目的,它们与生物体自身的需求或环境没有关系。如果某种罕见的突变带来了生存优势,这纯粹是运气使然。达尔文认为,演化过程中不存在定向的进步,也不存在改良的系统性内在机制。
如果大自然能设计和制造出恰当的突变来帮助生物生存,就像拉马克设想的那样,那么演化过程当然可以变得更快也更有效。然而,很早以前,生物学家就摒弃了这种非常类似于“上帝之手”的观念,他们更偏向于只诉诸随机因素来解释变异。这种方法持续了几十年。然而,如今质疑声已经出现了。莱文的怪物真涡虫显然是获得性状遗传的绝佳例子,该性状是通过在实验室中切断虫子的身体获得的。还有很多其他已知的例子,那么,是时候抛弃达尔文学说,转而拥抱拉马克学说了吗?
没人能否认,自然选择鼓励适者生存。生物体显示出变异,而自然选择了适者。但是,总存在一些琐碎的烦扰。自然只能处理已有的变异体,那么有一个根本性的问题:这些变异体是怎么产生的?适者生存也许成立,那么荷兰植物学家雨果·德弗里斯在一个世纪前提出的说法“适者到来”也成立吗?在生物学领域,非凡的创新产生了深远的影响:光合作用,脊椎动物的骨架,鸟类的飞行,昆虫传粉,神经信号的传递,不一而足。生命如何为生存问题提供了如此之多的精巧解决方案,对这一问题的研究至今仍很活跃。如果某事物运转良好,那么随机变化有可能让它变得更糟,而不是更好。在30亿~40亿年间,这些如此复杂而有序的器官或机制——眼睛、大脑、光合作用等——难道仅仅是通过随机变异和自然选择产生的吗?
近年来,很多科学家已经对此提出了质疑。“简单的概率模型并不足以产生我们今天看到的令人难以置信的多样性。”与薛定谔同时代的量子物理学家沃尔夫冈·泡利这样写道。就连那些最杰出的生物学家也表达了他们的怀疑。特奥多修斯·杜布赞斯基写道:“对现代演化论最严谨的异议是,既然突变是偶然、不定向的,我们就很难理解突变和选择何以形成如此美妙的对称器官,比如人类的眼睛。”如果拉马克学说仍然有效,那么很多这类问题将迎刃而解。
1988年,一个哈佛大学的生物学家团队宣称,他们发现了“适者到来”的明确例证。由约翰·凯恩斯领导的研究团队大胆断言:“细胞可能有一种机制,用于选择让哪些突变发生。”细胞可以做选择吗?他们的论文发表在《自然》期刊上,再加上他们来自一个高度权威的实验室,因此这一断言引起了恐慌。为了理解他们的实验,我们可以回顾一下第3章讲述的例子:大肠埃希菌偏爱利用葡萄糖,但如果没有葡萄糖,它们也可以做出转换,去利用不太“合口味”的乳糖。凯恩斯团队研究了大肠埃希菌的突变菌株,这些细菌不能代谢乳糖,但研究人员只给它们提供乳糖这一种食物。他们观察到,有些饿坏了的大肠埃希菌会自发突变为乳糖利用型。就其本身而言,这一现象与正统的达尔文学说并不冲突,只要上述突变是侥幸产生的就可以。但哈佛大学团队经过研究后得出了这样的结论:大肠埃希菌的突变成功率高得出奇,远超原始概率。研究人员想知道“单个细胞的基因组能否从经验中获益”,就像拉马克认为的那样。他们暗示答案可能是肯定的,并且正在研究朝着有用目标定向突变的例子。
为了回应公众的骚动,凯恩斯做了一些追踪实验,并回溯了断言中引起哗然的那些方面。但魔鬼已经从瓶子里出来了,他的团队和其他团队随后又做了一系列实验,很多大肠埃希菌因此遭受了葡萄糖剥夺。当尘埃落定时,人们终于明白突变不是随机产生的,研究人员得出的结论是正确的。细菌拥有突变热点,也就是比普通基因的突变速度快几十万倍的特异基因。如果细菌产生多样性是一件有利的事,突变就很容易发生。比如,当这类细菌侵入哺乳动物体内,并与宿主的免疫系统作战时,就会发生这种突变。细菌具有可辨识的表面特征,就像士兵的那样。宿主的免疫系统可以根据细菌的外表面细节识别出病原体。能够不断更换“”的细菌显然具有生存优势,所以这样的“基因”具有高度易变性,这在达尔文学说的拥趸看来是很有道理的。在这种环境条件下,细菌可以演化出某些“应急基因”,它们比其他基因更易发生突变,这意味着突变发生在这些基因的可能性更大。即便如此,基因突变仍然是一件碰运气的事。没有证据表明细菌如凯恩斯最初暗示的那样,“选择”了特异性突变。
更引人注目的例子涉及这样一类细菌:它们能够选择性地提升合适基因的突变率,从而摆脱困境。蒙大拿大学的芭芭拉·赖特观察过有基因缺陷的可怜的大肠埃希菌的突变体,它们不能合成某种特殊的氨基酸。我们通常会从食物中获取氨基酸,但如果我们处于饥饿状态,我们的细胞就会自行生产氨基酸。细菌也一样。赖特想知道的是,一个饥饿的、有氨基酸基因缺陷的细菌会如何响应。细菌收到了“现在就需要氨基酸!”的信号,但有缺陷的基因产出的也是有缺陷的氨基酸。细胞能通过某种方式感受到这一危险,并加快特异基因的突变速度。大多数突变都会使情况变得更糟,但在饥饿的菌群中,其中的一员很幸运地发生了合适的突变,修复了基因缺陷,最终拯救了菌落,这种情况发生的可能性很大。这相当于细菌拥有了另一双手。这种有偏突变也被称为适应性突变,因为它使生物体能更好地适应环境。
现就职于美国得克萨斯州休斯敦的贝勒医学院的苏珊·罗森伯格,一直是适应性突变研究领域的先锋。罗森伯格及其同事也想搞清楚,饥饿的细菌如何用这种不可思议的突变方式改变它们的“饮食习惯”,进而延长了生命线。他们把关注点放在DNA双链断裂处的修复上,这是一项永不停息的例行工作,以保持细胞正常运转。有各种方法可用于修复断裂的DNA双链,其中一些效果显著,其他则效果一般。罗森伯格发现,饥饿的细菌能将高保真度的修复过程变得草率凌乱。这导致DNA双链中的一条断裂,有6万个甚至更多的碱基因此离开DNA长链,并构成了一座自我破坏的孤岛。然后,罗森伯格确认了组织和控制这一过程的基因。结果表明,这些基因非常古老。显然,故意搞糟DNA修复工作是一种可追溯至生物史极早期的基本生存机制。通过这种方式产生成群的突变体,菌群就能提升至少有一个子细胞碰巧找到正确解决方案的概率。其余的事就交给自然选择了。实际上,压力重重的细菌可以通过赶紧产生基因组多样性来谋划它们的高速演化。
罗森伯格的实验是否暗示了跟凯恩斯一样的结论,即狡猾的细菌不靠侥幸就能产生“适当”的突变?“适者到来”是不是高效的先见之明?这不是简单的是或否的问题。不过,细胞确实不会在狂暴的突变行动中采取杂乱无章的方式,也就是说突变不会均匀地分布在整个基因组中。罗森伯格确信,存在着某些受到偏爱的突变热点,它们更有可能不靠侥幸,而是通过为所需基因的演化提供空间来摆脱麻烦。但是,不同于芭芭拉·赖特发现的高度聚焦的机制——只针对表达糟糕的、有缺陷的特异基因,罗森伯格发现的突变无差别地影响着所有热点区域的基因,无论它们正在努力制造大量的蛋白质,还是无所事事。从这种意义上讲,罗森伯格发现了一种更基本也更通用的机制。
我们可以做个类比。想象你被困在一栋失火的房子里,你猜测某个地方有一扇可以打开逃生的窗户,是哪一扇窗户呢?也许这栋房子有12扇窗户。一个真正聪明的人会事先了解发生火灾时的逃生程序,以防万一。但你没有这样做。那么,接下来应该怎么做才最明智呢?当然是一扇窗户一扇窗户地尝试了。在缺乏其他信息的情况下,随机抽样程序和其他方法并无差别。真正愚蠢的做法是在房间里完全随机地乱跑,或者躲进橱柜,又或者钻到床底下。有目标的随机性比完全随机更高效。好吧,细菌并非绝顶聪明,但也不是愚不可及,它们会聚集在最有可能产生积极影响的地方。
所有这种魔法般的突变是怎么产生的呢?回想一下,它并不那么令人惊讶。显然,如果涉及的机制灵活多变,并且这些机制本身能演化(演化性的演化),演化过程就会更顺利。很早很早以前,通过自身的演化摆脱麻烦的细胞具有生存优势。当环境有所要求时,演化—自适应提升机制就会被开启,而当形势大好时又会被回拨,这种机制对生物而言是一种优势。对压力的适应性响应无疑是一种古老的机制(实际上是涉及一连串过程的一系列机制,从偶发机制到聚焦机制再到定向机制),它能基于良好的生物目的而演化。生物学家埃娃·亚布隆卡将适应性突变描述为一种“知情搜索”。她的结论是:“细胞找到突变解决方案的概率增加了,因为它过去的演化历程已经构建了一种系统,该系统可以为在何时何地产生突变提供智能提示。”这并不是对达尔文学说的否定,而是对它进行了详尽阐述,理解这一点至关重要。这就是“达尔文学说2.0”。生物化学家林恩·卡波拉尔写道:“拒绝将完全随机的基因变异视为基因组演化的基底,并不是对达尔文和华莱士的自然选择理论的否定,而是为其提供了一种更深入的理解。”这些新近的实验带有些许拉马克学说的意味,它们对达尔文学说进行了提炼,即自然不仅选择最能适应环境的生物,还会选择最合适的生存策略。
上述观点阐明了生物是如何利用过去的信息描绘未来的。这些信息既是历经漫长岁月遗传下来的(比如,我在前文探讨的“应急基因”),也来自上一代的表观遗传变化。因此,生命也许可以被描述为一条陡然上升的信息学习曲线。生物不必通过试错法来演化,每一代也无须浪费时间从头开始做重复工作。事实上,它们可以从生命过往的经验中受益,这一进步趋势显然违背了热力学第二定律(该定律讲述了一个关于退化和衰败的故事)。
尽管适应性突变令人惊讶,但它们仍然暗示了基因组是外部随机因素引发的打击或愚蠢错误的被动受害者。也就是说,虽然基因组有一定的操控力,但这仍是一个概率事件。假设处于困境中的细胞根本不必依赖外部力量来产生突变,会怎么样?如果这些细胞能够主动操控它们的基因组,又会怎么样?
事实上,它们显然能做到这一点。有性生殖涉及基因组的几次切分和重组,有些重组是随机的,有些则受到监督。在此过程中细胞混合使用多种方法,无论是哪种方法,细胞都会精心地对它们的DNA进行重新“洗牌”。有性生殖并非唯一的例子。要纠正发生在DNA复制过程中的错误,就需要有另一套基因组负责管理。DNA的大多数直接损伤(比如,受到辐射或热干扰后的损伤)绝对不会遗传给子细胞,因为损伤会及时得到修复。人类的DNA会遭受毁灭性的突变损伤,据估计,每一代的总体复制错误率为1%,这还是在未进行内部的“高科技”校对、编辑和纠错的情况下;如果采取了这些操作,错误率就能降到令人难以置信的100亿分之一。所以,细胞能通过监控和主动编辑它们的基因组,达到高保真度,从而努力维持现状。
我们现在遇到了一个迷人的问题:细胞能够主动编辑它们的基因组,从而改变现状吗?在凯恩斯和罗森伯格的研究开展前的几十年间,著名植物学家、细胞生物学家芭芭拉·麦克林托克针对这一问题做了一系列非凡的研究。20世纪20年代,当她还是一个学生的时候,麦克林托克就开始用玉米这种植物做实验,并确定了我们今天知道的染色体结构和组织方式的很多基本性质。她后来还因此获得了诺贝尔生理学或医学奖,也是第一位独享该奖项的女性科学家。在一台普通显微镜的帮助下,麦克林托克看到了暴露在X射线下时玉米染色体发生的变化。她的研究报告引起了轰动,但也遭到了很多批评,以至于1953年她决定停止发布研究数据。她观察到的现象是毋庸置疑的,即当受到辐射时,染色体会断裂成片段。但一个让吃一惊的事实是,这些片段通常会以新颖的排列方式被重新接合在一起。就像《鹅妈妈童谣》中的矮胖子一样,它能以一种巴洛克形式重装。明显的染色体重组似乎破坏性极大,事实也常常如此:在有些情况下,突变植物会继续复制它们那被严重修改过的基因组。至关重要的是,麦克林托克发现大尺度的突变绝非随机行为,玉米细胞似乎为它们的基因组被破坏准备了应急计划。更令人惊讶的是,如果植物受到环境压力,比如感染病害或遭受机械损伤,自发性染色体断裂就会发生,而无须X射线干扰;在染色体完成复制后,断裂的片段会重新接合起来。1948年,麦克林托克取得了她研究生涯中最惊人的发现:染色体片段可以转座,即在基因组内改变位置。这种现象就是广为人知的“跳跃基因”(也称“转座子”),颜色为马赛克模式的玉米就是这样产生的。
今天,基因组转座被看作演化过程中的普遍现象。据估计,人类基因组中有多达一半的染色体经历过这种“基因体操”。癌症研究者也很熟悉转座现象。一个得到大量研究的例子是费城染色体(以它的发现地的名字命名),它能够引发人类白血病,因为9号染色体的一段转座到22号染色体上。在某些晚期癌症病例中,染色体可能变得极其错乱,以致几乎无法辨识。染色体被大规模地重排,包括整条染色体被复制,以及孤立的片段取代了健康细胞中的有序排列。有一个极端的例子被称为“染色体碎裂”,即染色体先分解成几千个片段,然后重排成杂乱无章的怪物。
尽管我们勉强承认麦克林托克是正确的,但她的研究结果还是令人不安,因为它们意味着细胞可以主动改变其基因组。显然,她本人也是这样认为的。麦克林托克因为发现了“可移动的遗传因子”而获得诺贝尔奖,她在发表获奖演讲时说道:
结论似乎是必然的:细胞能感知到它们的细胞核中断裂的染色体片段的存在,然后激活某种机制,将这些片段一个一个地重新拼接起来……细胞能够感知这些断裂的片段,指挥它们靠近彼此,然后将它们拼接起来,使两条DNA单链结合而成的双链找到正确的复制方向,这种能力尤为清楚地表明了细胞对于发生在其内部的事的敏感性……未来的目标是确定细胞对自身的了解程度,以及它遇到挑战时如何有意识地利用这份了解……监控基因组活动和纠正常见错误;感知不寻常或意料之外的事件,并常以重组基因组的方式对它们做出响应。我们已经了解基因组的组分,这使得重组基因组成为可能。然而,对于细胞如何感知危险并做出响应,我们仍然一无所知。
事实上,转座和可移动的遗传因子只是冰山一角。当面对挑战时,细胞有很多“重写”其基因组的方式,就像计算机程序会修复漏洞或升级以执行新任务那样。詹姆斯·夏皮罗年轻时曾与麦克林托克合作,对相关机制进行了全面研究。其中一项研究被称为“逆转录”,即从DNA转录基因序列的RNA,有时能将它的序列逆转录为DNA。在RNA从DNA转录信息之后,有许多修饰RNA序列的机制,所以逆转录为细胞通过修饰RNA来改变自身的DNA开辟了道路。一种已得到详尽研究的特异逆转录基因是BC1 RNA(大脑细胞质RNA 1),它在啮齿动物的神经系统中发挥着重要作用。
如今,科学家已经意识到,逆转录的多样化过程在演化中扮演着重要角色,而且可能解释了人类与黑猩猩之间的大部分基因差异。
信息的反向流动不仅限于从RNA到DNA。由于基因组修复受到细胞中复杂相互作用的控制,因此“修复还是不修复”或“如何修复”的相关决策,可能取决于形成后经过修饰的各种蛋白质。结果是,蛋白质及其在细胞的生命周期中得到的修饰,能够影响基因组的内容;也就是说,表观遗传影响着基因遗传。总之,夏皮罗已经确认了有大约12种不同的机制,使一个在系统层面上运行的细胞可以由此影响自身DNA的信息内容,他将这个过程称作“天然遗传工程”。用一句话概括新达尔文生物学的核心法则,就是信息单向地从惰性的DNA流动到可移动的RNA,再流动到功能性蛋白质。用计算机做类比,达尔文学说中基因组是一种只读数据文件。但是,麦克林托克、夏皮罗和其他科学家的研究打破了这个神话,表明我们更应该将基因组视为一种读写存储系统。
我在本章中阐述的达尔文学说的改进,以某种方式解释了“适者到来”之谜。目前有很多研究案例都暗示存在着不同的机制,其中很多都带有拉马克学说的意味,不过我们还没有发现能够支配这些现象的系统性信息管理规律或原则。然而,我们很容易想象,生物学家正在观察一个在表观遗传层面上完全隐蔽的信息处理系统。“自然的很多创新(有些完美得让人觉得不可思议),呼唤能加快生命创新能力发展的自然法则……”瑞士演化生物学家安德烈亚斯·瓦格纳写道,“演化远不只是我们眼睛看到的那么简单……适应性不仅由机会驱动,还由一系列规律驱动,这些规律允许自然在随机变异发生的那一点儿时间内,发现新的分子和机制。”圣安德鲁斯大学的演化生物学家凯文·莱兰是“扩展演化综论”(EES)的提出者之一。“是时候放弃遗传基因是构建我们身体的蓝图这种观点了,”他写道,“基因信息只是影响生物个体的因素之一。生物在其自身及其后代的发育过程中扮演着建设性的积极角色,因此它们会影响演化的方向。”
传统的生物学家不会放弃对这种观点的持续批驳。被视为异端邪说的拉马克学说总能激发盛怒,扩展演化综论也面临充满争议的挑战,因为它宣称表观遗传变化能传递给后代。达尔文学说的“纯正”版本究竟需要得到多大程度的修正,仍是一个颇具争议性的问题。恰当地说,争论远未结束。
保罗·戴维斯(Paul Davies):理论物理学家、宇宙学家、天体生物学家,美国亚利桑那州立大学科学基本概念超越中心主任,“地外智慧生物搜寻”(SETI)计划侦测后任务小组负责人;从事科学普及工作数十年的多产科学作家,曾因科学成就及向大众传播科学知识的卓越贡献而获得尤里卡奖、英国物理学会开尔文奖和英国皇家学会法拉第奖等,其代表性科普作品包括《上帝与新物理学》《宇宙的最后三分钟》《关于时间:爱因斯坦未完成的》等。
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